杏彩体育:通知——《细胞和基因治疗产品临床相关沟通交流技术指

　　国家药品监督管理局药品审评中心发布《细胞和基因治疗产品临床相关沟通交流技术指导原则（征求意见稿）》

　　通过班会、宣传栏、黑板报等形式开展，并通过组织学习有关安全知识，组织师生观看安全教育视频录像。

　　2023年7月25日，国家药监局药品审评中心发布了《细胞和基因治疗产品临床相关沟通交流技术指导原则（征求意见稿）》。该指导原则的主要内容分为四个部分，分别是概述、沟通交流的关注内容、注意事项、示例等。该指导原则适用于细胞和基因治疗产品基于临床试验方案的沟通交流。征求意见时限为自发布之日起1个月。

　　近年来，随着细胞和基因治疗相关科学理论、技术手段、临床医疗实践的不断进展，以及监管政策的逐渐完善，细胞和基因治疗产品的临床研发获得蓬勃快速发展。目前，在全球范围内已有多款、多种类型的细胞和基因治疗产品获批上市，国内也有治疗恶性血液肿瘤的 CAR-T 产品上市，多款治疗不同适应症的细胞和基因治疗产品进入上市申报阶段或关键/确证性临床研究阶段，还有更多的各种类型的细胞和基因治疗产品正处于临床试验阶段或计划申请注册临床试验阶段。随之而来，此类产品的临床相关沟通交流也与日俱增。

　　细胞和基因治疗产品不同于传统小分子或生物大分药物，产品的设计和制备工艺可能涉及细胞的采集、体外培养扩增、分离纯化、活化，或载体选择、基因修饰、基因编辑等复杂操作，且常随着相关研究理论和技术的发展而进行迭代和更新。

　　细胞和基因治疗产品自身的个性化和特殊性决定了其作用机制、在体内的代谢情况、治疗效果及其不良反应具有其各自不同的特点。细胞和基因治疗产品设计和制备的复杂性，以及新技术的应用，一定程度上拓宽了治疗新思路，提供了新的治疗策略，但也可能增加潜在的安全性风险等。为了探索此类产品的最优开发路径，并对已知和潜在风险做出充分评估和管理，有必要根据不同的产品特点制定各自的临床研发计划、临床试验方案以及风险管理计划等。上述临床研究关键性因素的设计和实施由于细胞和基因治疗产品自身的特点而具有一定的特殊性，申请人在开展临床试验前以及临床试验期间都需关注产品特征、临床定位、适用人群、给药方案、试验设计等临床研究的关键因素。本指导原则主要是针对上述因素以及在不同阶段沟通交流中关注内容的一般考虑。对于药物临床试验需要遵从的一般原则以及与其他指导原则的重复内容在本指导原则中不再赘述。

　　本指导原则适用于按照《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》等药品管理相关法律法规等进行研发和注册申报的具备细胞和基因治疗属性的产品。本指导原则涉及的细胞和基因治疗产品主要包括人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品、免疫细胞治疗产品、基因治疗产品等。

　　本指导原则旨在为细胞和基因治疗产品临床研发过程中沟通交流的资料准备和临床研发要素考虑等提供建议，以期提高沟通交流效率，助力细胞和基因治疗产品的临床研发能顺利推进。

　　本指导原则是对细胞和基因治疗产品临床方面沟通交流相关技术问题的建议和推荐，不具有强制性的法律约束力。

　　本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知。随着细胞和基因治疗产品研发的深入和经验积累，以及政策的更新，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。建议申请人及时与药审中心就细胞和基因治疗临床研究的具体设计和细节进行沟通。

　　首次临床试验申请前，申请人原则上应当向药审中心提出沟通交流申请，以解决首次递交临床试验申请前的重大技术问题，并在确保受试者安全的基础上，确定临床试验申请资料的完整性、实施临床试验的可行性。

　　关键/确证性临床试验前的沟通交流，主要探讨现有研究数据是否充分支持拟开展的关键/确证性临床试验，并对关键/确证性临床试验方案等进行讨论。申请人还可针对申报上市计划/策略进行初步介绍。

　　根据《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》相关规定，治疗用生物制品上市许可申请前，申请人原则上应向药审中心提出沟通交流申请。附条件批准和/或适用优先审评审批程序的，应与药审中心沟通交流确认后，方可向国家药品监督管理局递交药品上市许可申请。主要探讨现有研究数据是否满足药品上市许可的技术要求。

　　一般需包括：产品的设计原理、治疗的作用机制、目标适应症概述，本品在目标适应症中的潜在临床优势和临床定位。立题依据的分析和阐述一般在提交临床试验申请前的沟通交流时提交，并在产品研发过程中对产品临床定位和临床优势等不断进行完善。

　　由于细胞和基因治疗产品制备、生产和治疗方式等多涉及新原理、新技术，且目前此类产品基本都属于创新药，不同类型产品之间治疗原理差异很大，同类产品之间也存在差异，对产品的设计原理和治疗的作用机制进行详尽的说明有利于解释其治疗特点和优势等。申请人在提交临床试验申请前的沟通交流时，首先需要对产品的设计原理、治疗的作用机制做出较为详尽的介绍和说明，提交相应的非临床研究结果，确保该产品在设计、制备等方面可为将来的临床试验提供具有较为可靠的安全性和有效性基础。

　　立题依据的阐述还需要在充分了解目标适应症的基础上，对所申请适应症的现有治疗手段进行总结，明确临床需求，并通过对比同类产品的临床研发或临床使用相关进展，提出本品的治疗特点和潜在优势，确定产品的临床定位。

　　目标适应症的概述可包括，但不限于：疾病的定义、发病机制、流行病学概况（例如：地区分布、时间分布、人群分布）；疾病的分型/分期、常用的诊断和疗效评价的标准和方法、现有标准治疗手段及尚未满足的临床需求等。

　　在提交临床试验申请前的沟通交流时，还建议对同类产品的研究应用发展进行概括总结，在对现有治疗和同类产品了解的基础上，对比分析产品的特点和潜在优势，初步确定临床定位。随着产品临床研究的开展，通过对研究人群进行亚组分析和敏感性分析等，可能收集到更多关于目标人群用药安全性和有效性信息，申请人可在关键/确证性临床试验启动前沟通交流中讨论关于细化适应症人群相关问题。

　　鼓励申请人在临床试验申请前沟通交流时提交较为完整的临床研发计划和临床试验方案，有助于增进监管机构对申请人提出的针对临床研发计划和临床试验方案相关具体问题的理解，从而促进充分沟通。在关键/确证性临床试验启动前沟通交流时，申请人应根据已完成临床试验的分析数据，科学设计拟开展的关键/确证性临床试验方案，并提交详尽、可行的方案。

　　临床研发计划通常需基于非临床研究结果和参考同类产品研发进展而制定。可包括，但不限于：产品概述、总体研发计划（至少需包括拟定适应症、临床前评估、临床评估（如适用）、研发策略、临床研发路径、拟开展各阶段研究设计及方案概要、项目时间表）等内容。临床试验方案需设计科学、内容完整、并具有可行性。至少包括试验题目（方案编号、版本号、版本日期）、研究目的、试验设计、试验人群（入、排标准）、给药设计、样本量、试验终点、试验流程等重要内容。

　　临床试验方案的设计需与产品的立题及其临床定位相统一，例如：试验人群的选择和试验的设计需满足达到研究目的的要求，研究终点指标的选择能体现试验人群的临床需求和产品的特点和/或优势。一般在早期探索性临床试验中采用的主要研究终点是探索产品安全性，考虑到有些类型的细胞和基因治疗产品安全性风险尚未明确，特别是基因编辑的细胞和基因编辑产品，因此，在临床试验申请前沟通交流时，建议申请人关注临床试验方案中安全性观察指标以及剂量探索时的剂量限制性毒性（dose limiting toxicity，DLT）定义等问题。DLT 定义建议从产品自身设计出发，综合考虑产品特点，科学制定，不要照搬照抄其他品种。

　　鉴于细胞和基因治疗产品的作用机制不同于传统治疗，主要是对病因治疗，因此在对此类产品的有效性评价时，需注意有效性终点指标需同时体现临床获益和对因治疗的临床优势。建议在早期探索性临床试验中对有效性评价指标进行充分探索，为后期临床试验选择合适的有效性终点提供依据。

　　申请人需根据产品的临床定位，选择合适的试验人群和试验设计。例如：当产品的临床定位是解决肿瘤复发后缺乏有效治疗手段，一般入组经充分标准治疗后的晚期末线肿瘤患者，临床试验设计可考虑选择使用单臂/随机对照；如果拟入组试验人群有标准治疗，则可根据现有诊疗指南明确既往治疗情况，或参考相同适应症的最近批准上市药物的临床试验，制定入排标准，并且采用与标准治疗平行对照的随机、盲法（如可行）试验。

　　在制定临床试验方案的入排标准时，需注意对于有些预期风险较高和/或未知风险较多的细胞和基因治疗产品，更要明确具体的指标，例如：根据适应症的诊疗现状明确既往治疗的线数，以及每线治疗经充分治疗的含义等。目前对某种治疗“充分治疗”的定义，一般需包括足够（完整）的治疗周期，或无法完成完整治疗周期的原因，例如：患者对治疗产生的毒性反应“不耐受”，且该“不耐受”的判断需有客观指标的支持。

　　给药方案主要包括给药途径、给药剂量、给药间隔、给药次数和给药周期等。细胞和基因治疗产品由于其产品类型的特殊性，非临床研究可能为给药方案提供的参考有一定的局限性，申请人可在非临床研究的基础上，参考同类产品已完成的临床研究，审慎科学地制定给药方案。

　　关键/确证性临床试验启动前沟通交流时提交的临床试验方案，需在探索性临床试验的基础上，进一步明确拟确证的适应症人群特征、细化关键入选标准和排除标准、选择合适的给药方案、明确或根据需要调整主要和次要疗效终点、安全性信息的关注点、并根据研究目的明确统计假设等内容。

　　在此阶段，申请人不仅需关注有效性终点指标的选择，还需明确有效性评价的标准以及对评价者的要求，根据不同疾病疗效评价标准的要求，在方案中明确有效性评价的时间点以及对有效性评价确认的相关要求（如适用）。

　　为进一步明确临床定位，在关键/确证性临床试验方案中，申请人需审慎考虑并选择合适的临床试验设计。如果开展随机、盲法、对照试验，需重点考虑对照药的选择以及统计假设的设定，对照药的选择需符合产品的拟定临床定位和适应症当前的诊疗现状。在一些新型细胞和基因治疗产品的临床研发过程中，由于产品可能存在较高的安全性风险，如果在关键/确证性临床试验时选择单臂试验设计，为了保证这些细胞和基因治疗产品的单臂试验能够提供上市所需的安全性和有效性数据，申请人需在关键/确证性临床试验方案中提供针对疗效评估的统计学假设并明确试验所需病例数。单臂试验中的有效性界值设定需有足够的依据；试验所需病例数在满足统计假设计算值的基础上，还需考虑有足够的病例完成安全性风险的评估。

　　风险管理计划一般需包括药物警戒活动计划和风险控制措施。申请人应在遵守我国药品管理的法律法规等的同时，参考 ICH 和我国药品监管机构发布的相关技术指导原则完成产品的药物警戒活动计划。由于批准临床试验前，产品可能尚无临床应用的安全性数据，申请人更需充分分析已完成的非临床研究数据，并参考同类产品已发现的安全性风险，基于产品特性，形成较为详实的药物安全性概述和风险管理措施。在临床试验申请前沟通交流阶段，还需注意完善对临床风险管理计划的修订机制，以便在获得临床试验数据时能及时、有效的完善临床风险管理计划。在关键/确证性临床试验启动前沟通交流和上市申请前沟通交流时，申请人需提交根据临床试验结果完善的临床试验风险管理计划和/或基于临床试验安全性总结制定的上市后风险管理计划。风险管理计划是动态完善的过程，随着临床研发的推进，安全性概貌逐渐清晰。

　　在关键/确证性临床试验前和上市许可申请前的沟通交流时，申请人至少需提交已完成临床试验的结果。

　　关键/确证性临床试验前的沟通交流时，申请人需对已完成的临床试验进行简要总结，并分析该阶段临床试验的结果是否达到整体研发计划中拟定的目。